OBJECTIF: La fibrose hépatique est une maladie potentiellement mortelle pour laquelle aucun traitement approuvé n’est disponible. Récemment, nous avons signalé que l'activation des cellules étoilées hépatiques de souris (CSH) augmentait l'accumulation de cholestérol libre (FC), en partie en renforçant la signalisation via la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP2) et le microARN-33a (miR-33a), ce qui avait entraîné une CSH. sensibilisation à l'activation induite par le facteur de croissance transformant bêta (TGFbeta) dans le "cercle vicieux" de la fibrose du foie. Méthodes: Des CSH humaines ont été isolées à partir d'échantillons de foie chirurgicaux de patients témoins et de patients atteints de fibrose hépatique. Des souris C57BL / 6 ont été traitées avec du tétrachlorure de carbone pendant 4 semaines et ont simultanément reçu des liposomes couplés à la vitamine A portant SREBP2-siRNA ou anti-miR-33a. Résultats: Dans les HSC activées humaines obtenues chez des patients atteints de fibrose hépatique, l'accumulation de FC était augmentée indépendamment du taux de cholestérol sérique grâce à une signalisation accrue par SREBP2 et miR-33a. Cette augmentation de l'accumulation de FC a augmenté les taux de protéine de récepteur de type Toll-like 4 (TLR4) et abaissé les taux d'ARNm de TGFbeta-pseudorécepteur Bambi (protéine morphogénétique osseuse et inhibiteur lié à la membrane d'activine) dans les CSH. Notamment, dans un modèle de fibrose hépatique de souris, réduction de l’accumulation de FC, en particulier dans les CSH activées, par suppression de l’expression de SREBP2 ou de miR-33a à l’aide de la signalisation TLR4 régulée par SREBP2-siRNA ou anti-miR-33a, augmentation de l'expression de Bambi et, par conséquent, amélioration de la fibrose hépatique. CONCLUSIONS: Nos résultats suggèrent que l'accumulation de FC dans les CSH, en tant que médiateur intracellulaire favorisant l'activation des CSH, contribue à un cycle vicieux de l'activation des CSH dans la fibrose hépatique du foie de l'homme et de la souris, indépendamment des taux de cholestérol sérique. Cibler les molécules liées à l'accumulation de FC dans les CSH par le biais d'un système liposomal couplé à la vitamine A représente une stratégie thérapeutique favorable pour la fibrose du foie.
Source: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29243365